Nach dem Schloss und dem Meißnerhaus ist das heutige Lessinghaus die letzte Wohnung Lessings in Wolfenbüttel. Lessing zog in das Hofbeamtenhaus 1777 ein. Hier endeten die glücklichen Monate seiner Ehe mit dem Tod seines Sohnes und seiner Frau Eva König.

Als gelehrten Abenteurer, den es nirgendwo auf Dauer halte, hat sich Lessing oft bezeichnet. Sein Leben war unstet und seine Ortswechsel im protestantischen Osten und Norden Deutschlands glichen oft Fluchten. Lessing hatte ständig Geldsorgen. Zweimal sah er sich gezwungen, seine Bibliothek zu verkaufen. Er arbeitete als Journalist, Theaterdichter, Sekretär, Dramaturg und Unternehmer, betrieb Studien zu den Altertumswissenschaften, zur Theologie und Kirchengeschichte.

Lessing versuchte allein von der Schriftstellerei zu leben, auch wenn es dafür noch keinen Markt gab. Erbprinz Karl Wilhelm Ferdinand von Braunschweig bot ihm im September 1769 die Bibliothekarsstelle in Wolfenbüttel an. Er nahm an, zu einem Jahreseinkommen von 600 Talern, und bezog seine erste Wohnung im Schloss, das nach dem Wegzug des Wolfenbütteler Hofes nach Braunschweig (1753) leer stand. Die Stellung an der berühmten Bibliothek hatte für Lessing den großen Reiz, sich von seinen Schulden zu befreien und eine bürgerliche Existenz zu begründen, die ihm eine Ehe mit Eva König erlaubte.

Mit Besuchen in Braunschweig versuchte Lessing sein Leben so abwechslungsreich wie möglich zu gestalten. Dort mietete er 1776 eine kleine Wohnung am Aegidienmarkt, wo er am 15. Januar 1781 starb. Zeugnis seiner Fußmärsche nach Braunschweig ist sein Spazierstock, der neben der Totenmaske und einer Locke eines der wenigen Originale in der Ausstellung ist.

Mit Minna von Barnhelm, Emilia Galotti und Nathan der Weise wurde Lessing bereits zu Lebzeiten in Deutschland zu einem vielgelesenen Autor. Eine Fülle von Ausgaben einzelner Schriften Lessings wie des gesamten Werks wurden schon bald nach seinem Tod 1781 herausgegeben. Am Ende des 19. Jahrhunderts galt er als Klassiker. In Erinnerung bleibt aber auch der Polemiker und Kritiker, der Fürsprecher von religiöser Toleranz und Emanzipation, der Mittler zwischen Rationalität und Sinnlichkeit.